T20报告｜FDA CBER主任Peter Marks说了些什么？

应同写意邀请，美国FDA生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks在同写意20周年大会上做了题为《Advancing the Development of Cell and Gene Therapy》的报告。埃格林医药CEO杜新博士主持了Peter Marks博士的报告，并针对中国CGT同行目前切身关切的几个问题与Peter Marks 博士进行了实时问答。

本文系写意君根据大会现场英文演讲内容进行的翻译和整理。

FDA CBER主任Peter Marks在T20大会上的报告与答疑

1CGT疗法概况

目前，共有两种方式可以递送基因治疗产品。一种是通过改造体外细胞，再把这些细胞输送回人体，比如嵌合抗原受体T细胞或者造血干细胞；另一种方法是直接局部输注基因治疗载体，如进入眼睛或者静脉，主要用于Adino相关病毒载体的方法，这也是目前正在研究的一些直接输注的CRISPR/cas9产品。

在美国，共有19款被批准的基因疗法。

如图，深蓝色的字体是针对血液系统恶性肿瘤的CAR-T疗法；绿色的是基因修饰的干细胞疗法，尤其是针对镰状细胞和β肌萎缩症，以及一款针对肾上腺皮质营养不良代谢疾病的疗法；紫色标注的是直接使用的基因疗法。随着技术的进步，分组还在继续。

虽然我们一直在基因疗法领域有所进展，但进展可能没有我们希望的那么快。

基因编辑已经成为基因治疗的一种主要方式，并以ZFNs、TALENs的形式存在了几十年。但这些基因编辑的方式效率非常低，无法有效生产产品。而CRISPR/cas9技术的发现，使得以其为基础的基因编辑工具到达了一个新高度。

事实上，在CRISPR/cas9技术面世大概10年后，就在去年诞生了首个基于CRIPSR/Cas9基因编辑技术的基因疗法Casgevy，这是一个里程碑。这个产品是用第一代CRISPR制成的，可以切断两条链，存在一定的问题，不过新的CRISPR结构不会切断两条链，具有一定优势。

CRISPR Based Base Editors和CRISPR Based Prime Editors是非常令人兴奋的第二代和第三代产品，可能会改变我们对事物的看法。

但是，所有这些产品面临的问题也正处在一个关键节点。我们取得了很大的技术进步，但仍然需要努力解决制造问题，来治疗罕见疾病，且要高效地做到这一点。

临床开发时间表是努力跟上科学的一种方式，但有时延迟会限制产品通过临床，这是因为缺乏统一的全球监管，也意味着罕见病疗法通常无法在全球得到通行。一般来说，制药商会在一个国家取得监管批准后尽快地获取另一个国家的监管批准。这也意味着在某些情况下，可能需要花费数年的时间。

2FDA在做什么？

在推进基因疗法的制造技术上，CBER做了很多事情。其中一部分是提供更多的制造标准，以及致力于某些基因疗法生产步骤的自动化，例如相关病毒载体的纯化。

基因疗法确实与其他生物制品或药物不同。不管是病毒载体还是非病毒载体，大部分产品的原理在本质上是相同的，区别只是特定基因的插入。

如果制药商使用相同的生产技术、相同的生产程序、相同的控制方法，可能只做了一次毒理学和生产描述，然后不断进行重复生产产品，那么FDA就会批准这个平台而非单一产品。通过这种方式，制药商可以重复使用生产信息、毒理学信息，减少返工。

就比如CRISPR，下图幻灯片右边的两个CRISPR Based Prime Editors非常相似，尽管一个可能是治疗血友病A这类出血性疾病，另一个可能是敲除PCSK9，治疗肝脏高胆固醇血症。

这些在RNA分子中可能只有150或200个核苷酸不同，其余的结构、大分子组装、用来传递的脂质纳米粒子，可能都是一样的。因此，这种平台方法非常重要，为此制定监管框架也非常重要，这也是我们正在努力的方向。

我们也在进行尝试，看是否可以利用所掌握的基因医学来帮助产品更快地通过审批过程。其中一个方法是使用加速批准，这种方法允许我们在生物标志物或中间临床终点的基础上证明产品疗效，但这只是可能预测的一个临床结果而不是真正的最终临床结果。

这对基因疗法来说并不是一件疯狂的事。基因疗法本身的产物是可以测量的，是有可能预测临床结果的。比如，在血友病A中，测量的因子水平就很有可能预测临床结果。因为我们知道，八因子水平的患者中，超过30%的人实际上从不出血，甚至超过15%的出血都是不寻常的。所以我们认为这是可以利用的一种方式。

但这种方法并不是一直都有效，有时科学家们无法测量基因产物，或者只能测量上游或下游的代谢物，但这也有一定的帮助。很明显，你可以回溯整个过程，并得到最终的临床终点。

这只是说我们可以在水平之间建立这种相关性。实际的预测是通过使用动物模型或者有时是人类的观察，如果可以通过使用基因疗法达到同样的水平，这就是合理的可能预测。

基因疗法对于患者来说非常重要，不仅仅是在高收入国家。为了达到这个目标，我们需要更好的监管融合。FDA正在与世界卫生组织合作，试图将框架付诸实施。实际上，我们最近参加了一个会议，会上有来自世界各地的中国同事，讨论如何更有效地推进基因疗法和细胞疗法。

另一件FDA 正在试行的事，是利用各国监管部门的资源共同对BLA进行审批。我们首先在欧洲药品机构进行尝试，后续可能会扩大试点。

底线是，一份提交的监管报告可以由多个监管机构审查，提高在多国获得批准的效率，让许多不同国家的患者都能获得这些产品。

FDA还有一个试点项目，通过持续跟进，改善与开发罕见疾病疗法制药商的沟通。

在COVID-19大流行期间，我们与产品开发人员保持联系，通过与开发产品的制药商进行持续对话以加快开发速度，而不是安排需要60天或75天的会议。

目前，FDA正在四种产品或其中的一部分产品中试用这种方法，尝试通过避免在正式会议中出现的延误，以及通过提供持续的建议来加快产品开发。

如果试点工作成功，我们将会把这种方法扩大到更多罕见病疗法的审批中，希望能更快地推动基因疗法的进展。

一些你关注的问题

杜新博士

埃格林医药CEO

杜新：在您的领导下，FDA/CBER最近批准了几种个性化/精准药物产品。对于正在进入该领域BLA阶段的公司，您对他们有什么建议，尤其是在临床和CMC方面，能够使他们的产品顺利通过BLA环节?

Peter Marks：CMC对于个性化产品的开发来说是一个不可或缺的过程，可以很好地定义在个性化过程中需要的关键质量属性。每个产品之间会有细微的不同，需要有一些可靠的测试来证明你正在开发的产品是有效的。

临床试验是验证产品有效性的重要部分。好消息是，在处理缓解癌症或增加生存时期部分，大多数产品的疗效都非常明显。我认为，这些个性化产品最具挑战性的部分是确保质量的一致性。

杜新: 接着上一个问题，很多中国公司在中国进行IND临床试验，并获取数据，FDA是否接受来自中国的数据?

Peter Marks: 对于我们来说，任何通过良好的临床实践收集到的数据，只要收集得当，我们都愿意接受和评估。FDA对收到的任何数据都持开放态度，这一点不必担忧。如果制药商担心他们只有来自中国的单一数据可能会出问题，建议他们可以事先来和我们交流。FDA非常乐意提前与制药商们进行沟通，打消他们的疑虑。

杜新: 近年来，中国公司在药物研发方面取得了重大进展，许多中国公司已经向FDA申请了IND或BLA。对于这些中国企业，您有什么建议可以帮助他们避免项目的不足之处?

Peter Marks：不要犹豫，利用任何可以与FDA沟通的会议，确保走在正确的道路上。有时候，制药商会认为FDA想要某些东西，或者认为某些东西是必要的；但事实上，他们认为的这些可能FDA并不需要，大家有时候是在做额外的工作。所以，我鼓励制药商尽早来和我们一起交流计划、进行讨论、彼此提供反馈，尽可能提高工作效率。

杜新：是否有新的FDA/CBER项目或指南，可以使制药公司在药物开发中受益?

Peter Marks：FDA的指南或项目都是完全开放的，比如再生医学高级疗法、突破性疗法等项目，制药商都可以申请，而且有中国药企已经成功申请过。制药商们可以自由申请，我们很乐意对这些提交申请的项目进行评估，利用这些项目推进药物的研发。再生医学高级疗法、突破性疗法等项目是额外的会议，制药商们应该充分利用这些机会。

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